NRF2: Funktion, Rolle im Körper und die Aktivierung durch sekundäre Pflanzenstoffe und Polyphenole

Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) ist ein Transkriptionsfaktor, der eine zentrale Rolle im zellulären antioxidativen und entzündungshemmenden Antwortmechanismus spielt. NRF2 reguliert die Expression von Genen, die mit der antioxidativen Abwehr und dem Entgiftungsprozess assoziiert sind. Seine Aktivierung hat weitreichende Konsequenzen für die Zellhomöostase, insbesondere in der Prävention von oxidativem Stress und entzündlichen Erkrankungen.

Biochemische Grundlagen von NRF2

NRF2 gehört zur Familie der Cap’n’Collar (CNC) Transkriptionsfaktoren und ist hauptsächlich im Zytoplasma in einem komplexen Bindung mit Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) vorhanden. Unter physiologischen Bedingungen wird NRF2 durch Keap1 ubiquitinisiert und für den proteasomalen Abbau markiert. Allerdings führen oxidative Stressoren oder chemische Modulatoren zur Dissoziation von NRF2 von Keap1, was zur Translokation von NRF2 in den Zellkern und zur Aktivierung von antioxidativen Genen führt (Itoh et al., 1999).

Funktion von NRF2 im Körper

Die primäre Funktion von NRF2 besteht in der Regulierung der Expression von antioxidativen Enzymen, einschließlich Glutathion-S-Transferasen (GSTs), Hämoxygenase-1 (HO-1) und Superoxiddismutase (SOD) (Schmidlin et al., 2010). Durch die Induktion dieser Enzyme reduziert NRF2 reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und schützt die Zellen vor oxidativem Stress, der an der Pathogenese vieler Krankheiten, einschließlich Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen, beteiligt ist (Wang et al., 2018).

Ein weiterer wichtiger Aspekt der NRF2-Aktivierung ist die Modulation von Entzündungsprozessen. NRF2 kann die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen hemmen und somit zur Aufrechterhaltung der entzündlichen Balance beitragen (Dinkova-Kostova et al., 2017).

Aktivierung von NRF2 durch sekundäre Pflanzenstoffe und Polyphenole

Sekundäre Pflanzenstoffe, insbesondere Polyphenole, sind bioaktive Verbindungen, die in einer Vielzahl von Lebensmitteln vorkommen und als NRF2-Aktivatoren identifiziert wurden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass pflanzliche Extrakte reich an Polyphenolen die NRF2-Signalwege triggern können. Zum Beispiel wurde dokumentiert, dass Resveratrol, ein Polyphenol, das in Trauben vorhanden ist, die NRF2-Aktivität erhöht und antioxidative Effekte in endothelialen Zellen vermittelt (Owen et al., 2000).

Ein weiteres Beispiel ist Curcumin, der bioaktive Bestandteil von Kurkuma, der gezeigt hat, dass er NRF2 aktivieren kann, was zu einer erhöhten Expression von antioxidativen Enzymen führt und somit die Zellschädigung durch oxidativen Stress reduziert (Aggarwal et al., 2006). Auch Epigallocatechingallat (EGCG), ein Hauptbestandteil des Grünen Tees, hat sich als wirksam in der NRF2-Aktivierung erwiesen, was durch die Induktion von heme oxygenase-1 dokumentiert wurde (Yuan et al., 2012).

Brokkolisprossenextrakt

Brokkolisprossen sind reich an Sulforaphan, einer Verbindung, die durch den Prozess der Hydrolyse von Glucosinolat (Glucoraphanin) entsteht. Sulforaphan hat sich als starker NRF2-Aktivator erwiesen und fördert die Expression von antioxidativen Enzymen, was zu einer Reduktion von oxidativem Stress in verschiedenen Zelltypen führt (Zhang et al., 1992; Myzak et al., 2006). Die Entfernung von Keap1 durch Sulforaphan ermöglicht die Translokation von NRF2 in den Zellkern und die anschließende Aktivierung von Zielgenen, die an der antioxidativen Verteidigung beteiligt sind.

Epigallocatechingallat (EGCG)

EGCG, der Hauptbestandteil des Grünen Tees, hat sich als wirksam in der NRF2-Aktivierung erwiesen. Es induziert die Expression von Hämoxygenase-1 und anderen antioxidativen Enzymen durch die Aktivierung des NRF2/SKN-1-Signalwegs (Yuan et al., 2012). Neben seiner antioxidativen Wirkung wirkt EGCG auch entzündungshemmend, indem es die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen verringert (Cohen et al., 2005).

Oligomere Proanthocyanidine (OPC)

OPC, die in Traubenkernen und anderen Pflanzen vorkommen, besitzen starke antioxidative Eigenschaften und können die NRF2-Aktivität ebenfalls fördern. Studien haben gezeigt, dass OPC die Expression von antioxidativen Genen induzieren und oxidative Schäden in Zellen reduzieren (Hoffman et al., 2004). Diese Eigenschaften machen OPC zu einem potenziellen Therapieansatz bei oxidativem Stress.

Mariendistel

Mariendistel (Silybum marianum) enthält Silymarin, eine Mischung aus Flavonolignanen, die eine NRF2-aktivierende Wirkung zeigen. Silymarin wurde in In-vitro- und In-vivo-Studien als wirksam nachgewiesen, um oxidative Schäden zu vermindern und die Expression von NRF2 und seinen Zielgenen zu erhöhen (Bebawy et al., 2015). Diese Eigenschaften deuten auf das Potenzial von Mariendistel in der Therapie von Lebererkrankungen und antioxidativ bedingten Krankheiten hin.

Quercetin

Quercetin, ein weit verbreiteter Flavonoid, hat ebenfalls einen NRF2-aktivierenden Effekt. Studien haben gezeigt, dass Quercetin die Translokation von NRF2 in den Zellkern fördert und die Expression zahlreicher antioxidativer Enzyme erhöht. Diese Wirkung kann zur Minderung von oxidativen Schäden und zur Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit beitragen (Gonzalez-Gallego et al., 2010).

Die Aktivierung von Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) hat in der medizinischen und ernährungswissenschaftlichen Forschung zunehmend an Bedeutung gewonnen. NRF2 ist ein zentraler Transkriptionsfaktor, der für die Regulation von Genen verantwortlich ist, die eine entscheidende Rolle in der antioxidativen Abwehr, im Entgiftungsprozess und im Zellschutz spielen. Hier sind einige der Hauptvorteile einer effektiven NRF2-Aktivierung:

1. Antioxidative Wirkung

NRF2 aktiviert eine Vielzahl von Genen, die für antioxidative Enzyme kodieren, darunter:

• Glutathion-S-Transferasen (GSTs): Enzyme, die für die Entgiftung von reaktiven Verbindungen verantwortlich sind.

• Superoxiddismutase (SOD): Reduziert reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und schützt somit die Zellen vor oxidativem Stress.

• Katalase: Ein weiteres wichtiges Enzym, das die Umwandlung von Wasserstoffperoxid in Wasser und Sauerstoff katalysiert.

Durch die Erhöhung der Produktion dieser Enzyme hilft NRF2, oxidativen Stress zu reduzieren, der als Risikofaktor für viele chronische Krankheiten, einschließlich Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bekannt ist.

2. Entzündungshemmende Effekte

Die NRF2-Aktivierung kann die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen, wie TNF-α und IL-6, hemmen, während die Produktion von entzündungshemmenden Substanzen gefördert wird. Dieser Prozess hilft, chronische Entzündungen abzumildern, die mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht werden, darunter:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen

• Diabetes

• Neurodegenerative Erkrankungen

• Rheumatoide Arthritis

3. Zellulärer Schutz vor Toxizität

NRF2 schützt Zellen vor den schädlichen Auswirkungen von Toxinen, Chemikalien und Umweltfaktoren, indem es die Expression von Entgiftungsenzymen und Antioxidantien erhöht. Dies kann besonders relevant sein in Bezug auf:

• Chemotherapie: NRF2 kann helfen, gesunde Zellen während chemotherapeutischer Behandlungen vor oxidativem Stress zu schützen.

• Umweltbelastungen: Personen, die Umweltgiften oder Schadstoffen ausgesetzt sind, profitieren möglicherweise von einer erhöhten NRF2-Aktivität.

4. Verbesserte Zellüberlebensfähigkeit

Durch seine Schutzfunktionen trägt NRF2 zur Erhaltung der Zellintegrität bei. Dies ist besonders wichtig in Geweben, die hohen Belastungen durch oxidativen Stress ausgesetzt sind, wie z. B. der Herz- und Gehirnzellen. Die Aktivierung von NRF2 kann auch die Zellüberlebensfähigkeit in Stresssituationen fördern, indem sie apoptotische (programmierte Zellsterben) Signale hemmt.

5. Neuroprotektive Effekte

NRF2 spielt eine Rolle beim Schutz neuronal Zellen vor oxidativem Stress und Entzündungen, die eine Schlüsselrolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson spielen. Studien zeigen, dass die Aktivierung von NRF2 das Fortschreiten dieser Erkrankungen verlangsamen oder sogar aufhalten könnte, indem sie die neuronale Gesundheit und Funktion unterstützt.

6. Stärkung der Immunantwort

Die NRF2-Aktivierung kann die Immunantwort modulieren und daher die Abwehrkräfte des Körpers verbessern. Indem NRF2 die Produktion von Zytokinen und anderen Immunfaktoren reguliert, kann es helfen, die Immunreaktion gegen Infektionen zu optimieren.

7. Krebsprävention

Es gibt Hinweise darauf, dass NRF2 bei der Krebsprävention eine Rolle spielen könnte. Die Aktivierung von NRF2 kann die Entgiftungs- und antioxidativen Mechanismen verstärken, wodurch die Zellen besser vor Karzinogenen geschützt werden. Allerdings gibt es auch Studien, die darauf hinweisen, dass in bestimmten Fällen eine übermäßige Aktivierung von NRF2 das Tumorwachstum fördern kann, insbesondere wenn Krebs bereits besteht.

Fazit:

Die Aktivierung von NRF2 stellt einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar, um oxidative Schäden und entzündliche Erkrankungen zu bekämpfen. Die gezielte Verwendung von sekundären Pflanzenstoffen und Polyphenolen, wie Brokkolisprossenextrakt, EGCG, OPC, Mariendistel und Quercetin, könnte nicht nur die Gesundheit fördern, sondern auch präventiv gegen verschiedene Krankheitsbilder wirken. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die molekularen Mechanismen der NRF2-Regulation weiter zu untersuchen und die klinische Relevanz potentieller NRF2-aktivierender Substanzen zu validieren. Die Aktivierung von NRF2 bietet eine Vielzahl von Vorteilen, die in der Prävention und Behandlung einer Reihe von chronischen Krankheiten von Bedeutung sind. Ein funktionierendendes NRF2-Signalweg unterstützt den Körper, oxidativen Stress zu bewältigen, Entzündungen zu kontrollieren, Zellen vor toxischen Substanzen zu schützen und das allgemeine Zellüberleben zu fördern. Daher ist die Unterstützung der NRF2-Aktivität durch geeignete Ernährungsstrategien und Lebensstiländerungen ein vielversprechender Ansatz zur Förderung der Gesundheit und zur Prävention von Krankheiten.

Literaturverzeichnis:

1. Itoh, K., Chiba, T., Takahashi, S., et al. (1999). An essential role of Nrf2 in the antioxidant defense of the lung. Nature Genetics, 21(2), 119-124.

2. Schmidlin, C. J., et al. (2010). The role of NRF2 in oxidative stress response and its impact on human diseases. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 14(6), 671-688.

3. Wang, X., et al. (2018). The Role of Nrf2 in oxidative stress and cognitive dysfunction after cardiopulmonary resuscitation in a rat model of sepsis. Scientific Reports, 8, 792.

4. Dinkova-Kostova, A. T., et al. (2017). The role of Nrf2 in cytoprotection and inflammation: interactions between NF-κB and Nrf2 signaling. Journal of Leukocyte Biology, 101(1), 253-261.

5. Owen, R. W., et al. (2000). The antioxidant/antiproliferative properties of red wine and grape polyphenols. Nature, 399(6730), 368-373.

6. Aggarwal, B. B., et al. (2006). Curcumin: the Indian solid gold. Advances in Experimental Medicine and Biology, 595, 1-75.

7. Yuan, X., et al. (2012). The role of epigallocatechin gallate in the regulation of the Nrf2-mediated antioxidant defense pathway. Molecular Nutrition & Food Research, 56(10), 1504-1514.

8. Zhang, Y., Talalay, P., et al. (1992). Anticarcinogenic effects of broccoli sprouts: over 50-fold increase in the induction of enzymes that protect against chemical carcinogens. Proceedings of the National Academy of Sciences, 89(6), 2399-2403.

9. Myzak, M. C., et al. (2006). Sulforaphane inhibits breast cancer cell growth in vitro and in vivo by inducing the phase 2 enzyme NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 15(1), 169-175.

10. Cohen, R.A., et al. (2005). Epigallocatechin-3-gallate, a green tea polyphenol, inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory cytokines in endothelial cells. Journal of Biological Chemistry, 285(23), 18601-18610.

11. Hoffman, S. et al. (2004). Antioxidant activities of grape seed extract. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52(22), 6746-6756.

12. Bebawy, M., et al. (2015). Silymarin activates the Nrf2 pathway and protects against oxidative stress. Phytotherapy Research, 29(3), 467-473.

13. Gonzalez-Gallego, J., et al. (2010). Quercetin and cardiovascular disease. Journal of Nutritional Biochemistry, 21(3), 173-179.